艱難梭菌腹瀉（clostridiumdifficilediarrhoea，CDD）是一種常見的老年腸道疾病。為醫(yī)院內(nèi)感染性腹瀉的主要病因。過去稱為“菌群失調(diào)”，艱難梭菌為產(chǎn)孢子、產(chǎn)毒素、有芽胞的厭氧革蘭陽(yáng)性桿菌。

流行病學(xué)

CDD主要經(jīng)糞-口途徑在醫(yī)院和保健機(jī)構(gòu)傳播。住院成人發(fā)生率高達(dá)20%～30%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于非住院患者（發(fā)生率為3%）。自20世紀(jì)90年代發(fā)病率逐漸增加，2000年后加拿大奎北克地區(qū)及英國(guó)等出現(xiàn)過暴發(fā)，患者多為老年人。死亡病例中艱難梭菌感染（CDI）診斷占30%。重癥中出現(xiàn)新的高產(chǎn)毒株NAP1-027型，占分離株比例的30%。2010年以來，027型有所減少，代之以017型和078型，并在門診患者或近期抗生素未使用者出現(xiàn)CDI。北美地區(qū)CDD中社區(qū)感染占50%，患者是以前低風(fēng)險(xiǎn)的人群。

臨床類型和分類

病因與發(fā)病機(jī)制

艱難梭菌形體粗長(zhǎng)，有卵圓形或長(zhǎng)方形的次極端芽孢。艱難梭菌含有2種毒素基因和3個(gè)調(diào)節(jié)基因，兩種毒素基因：毒素A（tcdA）、毒素B（tcdB）。三個(gè)調(diào)節(jié)基因：①上調(diào)毒素A和B的轉(zhuǎn)錄（tcdR基因）；②轉(zhuǎn)錄負(fù)性調(diào)節(jié)物（tcdC）。編碼1種特定的毒素轉(zhuǎn)錄負(fù)性調(diào)節(jié)基因。在細(xì)菌生命周期中的早期指數(shù)生長(zhǎng)階段，tdC蛋白似乎可抑制毒素轉(zhuǎn)錄。③tcdE基因：其產(chǎn)物功能不確定，但可能包括通過溶解細(xì)菌膜促進(jìn)毒素釋放。

艱難梭菌感染的發(fā)病機(jī)制，在易感人群可由下列機(jī)制引起：①結(jié)腸菌叢的失調(diào)：正常結(jié)腸菌叢的改變，常被使用抗生素而引起，且認(rèn)為是引起艱難梭菌感染的主要原因。正常腸道菌叢穩(wěn)定的保護(hù)作用常與對(duì)抗細(xì)菌移居有關(guān)。②艱難梭菌的暴露與移居：環(huán)境，特別是醫(yī)院環(huán)境是艱難梭菌的主要來源。住院后用抗生素治療的患者有15%～21%發(fā)生艱難梭菌移居。感染患者、環(huán)境、病房用品和醫(yī)療器械、醫(yī)護(hù)人員的手等潛在醫(yī)院艱難梭菌的來源，無(wú)癥狀艱難梭菌攜帶是造成艱難梭菌感染的原因之一。③毒素產(chǎn)物和毒素介導(dǎo)腸損傷和炎癥：艱難梭菌腹瀉由毒素介導(dǎo)引起，艱難梭菌毒素A和B兩者結(jié)構(gòu)相似，且在氨基酸水平上有49%同源性。兩種毒素的氨基酸末端部位帶有復(fù)制蛋白系列，介導(dǎo)毒素與宿主細(xì)胞膜結(jié)合，激活細(xì)胞信號(hào)分子，包括核因子κB（NF-κB）和促細(xì)胞分裂激活蛋白（MAP）激酶，使單核細(xì)胞引起炎癥前細(xì)胞因子的產(chǎn)生和釋放。毒素A和B還介導(dǎo)葡萄糖基化使這些蛋白失活，引起細(xì)胞骨架的瓦解，破壞蛋白合成，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。

癥狀

臨床癥狀不一。腹瀉癥狀常于細(xì)菌移居后開始，潛伏期少于1周。典型的艱難梭菌腹瀉為持續(xù)水樣便＞36小時(shí)，大便每日3次連續(xù)2天，或48小時(shí)內(nèi)不成形便＞8次。腹瀉超過72小時(shí)或合并高熱和血便�；颊呖沙霈F(xiàn)腹痛，通常發(fā)生在下腹部，鈍痛、脹痛，有時(shí)可劇烈。在某些情況下，可能會(huì)發(fā)生中毒性巨結(jié)腸，高達(dá)20%的患者可出現(xiàn)腸梗阻和腹脹。嚴(yán)重者或暴發(fā)CDI，患者可能會(huì)出現(xiàn)全身炎性反應(yīng)，如白細(xì)胞增多、低血壓、急性腎衰竭和呼吸衰竭等。

并發(fā)癥

實(shí)驗(yàn)室檢查

1、大便毒素檢測(cè)

大便毒素檢測(cè)陽(yáng)性，方法有多種，如下所述。

（1）細(xì)胞培養(yǎng)：細(xì)胞毒素試驗(yàn)為金標(biāo)準(zhǔn)，可檢測(cè)大便中病原菌的細(xì)胞毒作用和針對(duì)抗毒素的中和作用，但耗時(shí)長(zhǎng)，不作為常規(guī)推薦。

（2）ELISA方法：檢測(cè)腹瀉大便中的毒素A或毒素B。特異性超過90%。但假陽(yáng)性較高。陰性預(yù)測(cè)值也超過90%，因此如果臨床高度懷疑CDI，建議重復(fù)該試驗(yàn)2～3次。

（3）分子生物學(xué)方法（PCR方法）：檢測(cè)特異的毒素基因片段。

（4）厭氧細(xì)菌培養(yǎng)（CCFA）：用1種選擇鑒別培養(yǎng)基能較快地篩選出細(xì)菌，敏感性強(qiáng)，但不能分辨菌株是否產(chǎn)毒素。

2、血常規(guī)和血生化檢查

白蛋白水平下降，白細(xì)胞、血尿素氮、肌酐、血清轉(zhuǎn)鐵蛋白水平升高。

3、內(nèi)鏡和活檢

可見結(jié)腸特征性改變，即散在黃色或白色橢圓形斑塊，邊界清楚，與黏膜粘連牢固，沖洗不易脫落。斑塊中央出現(xiàn)點(diǎn)狀灰白色或棕褐色偽膜，繼而融合并隆起，數(shù)毫米至1厘米大小，周圍常繞以紅暈。病灶間黏膜常無(wú)明顯炎癥，重者可融合成片甚至成管型。

診斷要點(diǎn)

1、臨床診斷

有上述癥狀；能除外其他腹瀉病因；既往6～8周內(nèi)曾使用抗生素。血常規(guī)白細(xì)胞（WBC）增高，有血液生化改變。少數(shù)重癥患者無(wú)腹瀉但呈現(xiàn)腹脹、腸梗阻和膿毒癥。腹部X線或CT檢查可見腸粘膜增厚、中毒巨結(jié)腸等異常。內(nèi)鏡可發(fā)現(xiàn)結(jié)腸炎或假膜形成。

2、重癥CDI的診斷標(biāo)準(zhǔn)

包括出現(xiàn)腹脹或腸梗阻、中毒性巨結(jié)腸、穿孔、結(jié)腸切除和休克等。重癥CDI的特點(diǎn)是：①T＞383℃；②周圍血白細(xì)胞（WBC）＞20×10⁹/L；③高齡或入住ICU。內(nèi)鏡或病理診斷為假膜結(jié)腸炎。大便次數(shù)增多和低白蛋白血癥已不作為重癥CDI的主要標(biāo)志。

鑒別診斷

治療

1、臨床疑似病例

（1）及時(shí)停用全部非必要抗菌藥物（成功率達(dá)20%～25%）。如果仍然需要治療原發(fā)感染，應(yīng)該選擇很少引起抗生素相關(guān)性腹瀉的藥物，如氨基苷類、大環(huán)內(nèi)酯類、磺胺類、萬(wàn)古霉素、四環(huán)素等。避免使用克林霉素、頭孢菌素類、廣譜青霉素類。

（2）補(bǔ)液和電解質(zhì)等支持治療。

（3）避免使用抑制腸蠕動(dòng)的藥物，否則加重腹瀉或?qū)е轮卸拘跃藿Y(jié)腸。

（4）以上策略無(wú)效時(shí)，再開始抗菌藥物經(jīng)驗(yàn)治療，療程10～14天。一線藥物為甲硝唑口服，500mg，每8小時(shí)1次。次選萬(wàn)古霉素口服，125mg，每6小時(shí)1次。預(yù)計(jì)1天退熱，4～5天癥狀改善。如效果不佳應(yīng)臨床再評(píng)價(jià)。

2、病原學(xué)治療

包括甲硝唑和萬(wàn)古霉素。

（1）甲硝唑：作為首選，口服和靜脈用藥都有效。甲硝唑在稀便中的濃度與抑制艱難梭菌生長(zhǎng)的濃度相近，重癥患者使用萬(wàn)古霉素。

（2）萬(wàn)古霉素：僅口服有效。當(dāng)劑量125mg，每6小時(shí)1次使用時(shí)，大便中的濃度大大超過抑制艱難梭菌生長(zhǎng)的濃度。萬(wàn)古霉素劑量過大，如500mg，每6小時(shí)1次使用時(shí)，可出現(xiàn)全身吸收，當(dāng)腎功能受損時(shí)血中可測(cè)到藥物水平升高。萬(wàn)古霉素劑量、療程可采用逐步遞減的方法。

3、重癥治療

推薦萬(wàn)古霉素125mg，每6小時(shí)1次口服，聯(lián)合甲硝唑500mg，每8小時(shí)1次，靜脈用藥；或萬(wàn)古霉素500mg加入生理鹽水150ml中，每6小時(shí)1次，保留灌腸1小時(shí)。重癥者應(yīng)細(xì)致監(jiān)護(hù)，及時(shí)進(jìn)行外科處理。出現(xiàn)爆發(fā)性結(jié)腸炎者，約1%～5%需切除結(jié)腸。其他包括使用利福平、免疫球蛋白等。

4、復(fù)發(fā)

超過30%CDI患者在治愈首次停藥后1～3周臨床癥狀復(fù)發(fā)�？赡軄碓从谧陨砟c道致病菌株孢子的復(fù)活繁殖，或從外環(huán)境中再獲得原有菌株或再感染新菌株而發(fā)生。復(fù)發(fā)者可再次給予抗菌治療。由于大便中細(xì)菌排毒持續(xù)較長(zhǎng)，對(duì)于已痊愈的患者，沒有必要28天內(nèi)重復(fù)大便檢查毒素。

日常護(hù)理

1、心理護(hù)理

本病有時(shí)可伴發(fā)劇烈的疼痛，容易引起患者的焦慮心理。此時(shí)家屬盡量去安慰、鼓勵(lì)患者，增強(qiáng)患者對(duì)抗疾病的信心。同時(shí)患者自己也要保持平穩(wěn)的心情，有利于疾病的恢復(fù)。

2、用藥護(hù)理

嚴(yán)格遵醫(yī)囑用藥，并且注意藥物的不良反應(yīng)，同時(shí)避免服用一些損傷胃腸的的藥物。

3、飲食護(hù)理

一般老年人應(yīng)給予高熱量、高蛋白、維生素豐富、易消化的熟食，以軟食為主。并且要養(yǎng)成規(guī)律的進(jìn)食、生活習(xí)慣，少量多餐，細(xì)嚼慢咽，避免過熱、過冷、粗糙堅(jiān)硬的食物；不吃刺激性食物，多吃蔬菜和水果。

4、生活管理

患者平時(shí)要養(yǎng)成良好的飲食習(xí)慣、生活規(guī)律、勞逸結(jié)合，改善不良的生活方式，戒煙、戒酒等。

5、復(fù)診須知

患者要遵醫(yī)囑復(fù)診，復(fù)診時(shí)攜帶相關(guān)的資料以及病歷。

防治措施

1、合理使用抗菌藥物

頭孢類和喹諾酮類是CDI風(fēng)險(xiǎn)較大的抗菌藥物，應(yīng)限制使用。需要時(shí)可用氨基苷類和青霉素類替代。確有抗菌藥物使用指征時(shí)，盡量口服給藥。限制外科預(yù)防用藥，盡可能單劑使用。

2、手衛(wèi)生和個(gè)人防護(hù)

含酒精洗手液對(duì)清除艱難梭菌無(wú)效，最好使用肥皂和水清洗。護(hù)理腹瀉患者時(shí)應(yīng)戴手套和圍裙，用含氯消毒劑清潔污染區(qū)。

3、管理

隔離或集中管理腹瀉患者。有艱難梭菌定植但未發(fā)病者仍可排菌污染環(huán)境，應(yīng)管理有CDI風(fēng)險(xiǎn)的全部患者。

4、其他

質(zhì)子泵抑制劑（PPI）是老年人消化不適常用的藥物，但可增加CDI風(fēng)險(xiǎn)2倍以上。少數(shù)試驗(yàn)證明，益生元對(duì)有CDI風(fēng)險(xiǎn)開始用抗菌藥物的患者，預(yù)防CDI有益，但常規(guī)使用還無(wú)充足的證據(jù)。